ما هو
PNC-27 هو ببتيد بحثي اصطناعي مشتق من p53، وصفه قاموس الأدوية التابع لمعهد السرطان الوطني الأمريكي بأنه يمتلك نشاطًا محتملًا مضادًا للأورام.[1] وهو يجمع جزءًا من البروتين الكابت للورم p53 الذي يمكنه ربط البروتين التنظيمي HDM-2 (يُسمى أيضًا MDM2) مع شريحة إقامة غشائية منفصلة مصممة. لتثبيت الببتيد في أغشية الخلايا.
PNC-27 هو مركب بحثي تمت دراسته في نماذج السرطان المختبرية والحيوانية. إنه ليس دواءً معتمدًا للسرطان، ولا ينبغي أبدًا معاملته كبديل لرعاية الأورام.
آلية الغشاء p53/HDM-2
p53 هو بروتين مثبط للأورام يساعد الخلايا عادةً على الاستجابة لتلف الحمض النووي عن طريق إيقاف الانقسام أو التسبب في موت الخلايا المبرمج؛ HDM-2/MDM2 هو البروتين الذي يربط p53 ويحدده للتحلل، مما يؤدي بشكل فعال إلى إيقاف نشاط تثبيط الورم في العديد من أنواع السرطان.[5] [6] [7] تعمل معظم أدوية السرطان التي تستهدف MDM2 داخل الخلية، مما يمنع تفاعل p53-MDM2 لإعادة تنشيط إشارة p53.[8]
يُقترح أن يعمل PNC-27 بشكل مختلف. نظرًا لأن بعض الخلايا السرطانية تبدو وكأنها تعرض HDM-2 على غشاءها الخارجي وليس داخل الخلية فقط، فقد تم تصميم PNC-27 لربط HDM-2 المرتبط بالغشاء وتعطيل الغشاء الخارجي للخلية السرطانية مباشرة، وتشكيل المسام التي تتسبب في تحلل الخلية وموتها عن طريق النخر، من حيث المبدأ، مع الحفاظ على الخلايا الطبيعية التي لا تعرض HDM-2 بنفس الطريقة.[1] تعتبر فكرة تعطيل الغشاء هذه فكرة مميزة و فرضية لم يتم إثباتها بعد، وتم اختبارها حتى الآن فقط على الخلايا السرطانية المزروعة ونماذج الأورام الحيوانية.
ما يظهره البحث
تقتصر أبحاث PNC-27 المنشورة على الأعمال قبل السريرية: تجارب السمية الخلوية في خطوط الخلايا السرطانية بما في ذلك خلايا البنكرياس والثدي وسرطان الدم، ومقارنات مع ببتيد التحكم السلبي المعين لاختبار خصوصية الآلية، وبعض دراسات طعم أجنبي للحيوانات باستخدام الخلايا السرطانية البشرية المزروعة في الفئران التي تعاني من عوز المناعة.[2] [3]
هذه التجارب أفاد أن PNC-27 يقلل من قدرة الخلايا السرطانية على البقاء ويسبب تلفًا للأغشية في ظل ظروف المختبر، مع وصف بعض الدراسات الانتقائية الواضحة للسرطان على الخلايا الطبيعية في الثقافة. لم يتم تحديد أي تجارب سريرية بشرية لـ PNC-27 في سجلات التجارب العامة، ولا توجد أدلة خاضعة لمراجعة النظراء تثبت انكماش الورم، أو فائدة البقاء على قيد الحياة، أو أي نتيجة على مستوى المريض.[16] السمية الخلوية في المختبر هي إشارة بحثية، وليست دليلاً على نجاح علاج السرطان.
السلامة والآثار الجانبية
لا توجد بيانات عن الأحداث السلبية البشرية لـ PNC-27 من أي نوع. نظرًا لأن آليته المقترحة هي تعطيل الغشاء المباشر بدلاً من مسار جزيئي أكثر انتقائية، فإن القلق النظري المعقول هو حدوث ضرر خارج الهدف للخلايا أو الأنسجة الطبيعية إذا وصل الببتيد إليها بتركيز كافٍ، على الرغم من أنه لم يتم اختبار ذلك مباشرة على البشر.
تحمل منتجات الببتيد غير المعتمدة التي تباع تحت اسم PNC-27 أيضًا مخاطر كيميائية بحثية عادية، بما في ذلك عدم التحقق من الهوية والنقاء والعقم، حيث لا تتم مراجعة الأدوية المركبة وغير المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء قبل التسويق.[17] يجب على الأشخاص الذين يخضعون لعلاج السرطان النشط توخي الحذر بشكل خاص، نظرًا لأن الببتيد غير المدروس يمكن أن يؤدي إلى تعقيد العلاج الكيميائي أو العلاج المناعي أو أهلية التجربة بطرق من المستحيل التنبؤ بها بدون بيانات السلامة.[20] [21]
الحالة التنظيمية
ليس لدى PNC-27 أي إشارة معتمدة من إدارة الغذاء والدواء، ولا يظهر في قواعد بيانات الموافقة على الأدوية من إدارة الغذاء والدواء، وليس لديه أي تجربة سريرية بشرية مسجلة تم تحديدها تحت هذا الاسم.[14] [16] ويظل، على الأكثر، مرشحًا للأبحاث قبل السريرية في مرحلة مبكرة.
السرطان هو سياق تكون فيه مخاطر العلاجات غير المثبتة عالية بشكل خاص: اختيار علاج الببتيد البحثي غير المنظم على العلاج الكيميائي القياسي أو العلاج المناعي أو التجارب السريرية المشروعة يهدد بتأخير العلاج الفعال. يجب على أي شخص يفكر في PNC-27 أو مركبات بحثية مماثلة أن يناقش الأدلة والحالة التنظيمية وخيارات العلاج أو التجارب المتاحة مع فريق الأورام بدلاً من العمل بناءً على نتائج المختبرات قبل السريرية وحدها.