ما هو
LL-37 ليس اختراعًا مختبريًا اصطناعيًا. وهو ببتيد بشري يتواجد بشكل طبيعي، ويتم إنتاجه عن طريق شق بروتين أولي أكبر يسمى hCAP-18، والذي يتم تشفيره بواسطة جين CAMP.[1] تنتجه العدلات وخلايا الجلد والأنسجة الظهارية الأخرى كجزء من الجهاز المناعي الفطري للجسم، مما يجعل LL-37 مختلفًا بشكل أساسي عن الببتيدات البحثية المصممة على طراز هرمون النمو.
يحتوي على يعكس الاسم بنيته: فهو يبدأ باثنين من الليوسين ويحتوي على 37 حمضًا أمينيًا إجمالاً.[2] يطوي LL-37 ليشكل حلزون ألفا amphipathic، حيث ينجذب وجه واحد إلى الدهون والآخر إلى الماء، وهو الشكل الذي يساعده على التفاعل مع أغشية الخلايا الميكروبية والخلايا المناعية.
كيفية العمل
LL-37 يعمل من خلال أكثر من آلية. تتيح شحنتها الموجبة الارتباط بالأغشية سالبة الشحنة للعديد من البكتيريا، وفي ظروف المختبر، تعطلها - وهو أساس تسميتها بالببتيد المضاد للميكروبات.[4] كما أنها تعمل كجاذب كيميائي يجذب الخلايا المناعية مثل العدلات والخلايا الوحيدة والخلايا التائية نحو موقع الإصابة أو العدوى،[6] ويتفاعل مع Toll-like. المستقبلات عن طريق ربط الجزيئات مثل DNA البكتيري، RNA، وعديد السكاريد الدهني.[15]
يمكن لهذا التفاعل الأخير إما تهدئة أو تكثيف الإشارات الالتهابية اعتمادًا على الأنسجة والسياق. وبالتالي فإن LL-37 ليس مجرد "مضاد للالتهابات" أو "معزز للالتهابات" - حيث يتغير تأثيره مع التركيز والأنسجة والمسار المناعي المحدد.
ما يظهره البحث
إن دور LL-37 في البيولوجيا البشرية الطبيعية راسخ: فهو مكون موثق ومنتج بشكل طبيعي للمناعة الفطرية في الجلد والمجرى الهوائي وأسطح الأمعاء.[3] تُظهر الدراسات المعملية نشاطًا ضد مجموعة من البكتيريا والفطريات وبعض الفيروسات تحت ظروف خاضعة للرقابة، على الرغم من أن نشاط المختبر لا يتنبأ تلقائيًا بالفعالية في العدوى الحقيقية.[5]
الأدلة السريرية البشرية محدودة ولكنها ليست غائبة. اختبرت تجربة عشوائية مضبوطة باستخدام دواء وهمي LL-37 موضعيًا بجرعة 0.5 ملجم/مل و1.6 ملجم/مل في المرضى الذين يعانون من تقرحات الساق الوريدية التي يصعب شفاءها، وأفادت عن تحسن في التئام الجروح مع تحمل مقبول.[7] هذه إشارة بشرية حقيقية، وإن كانت ضيقة، وإيجابية - ولكنها تجربة واحدة في نوع جرح واحد باستخدام تركيبة موضعية واحدة، وليس دليلًا يدعم مضادات الميكروبات أو المناعة أو مضادات الميكروبات الأوسع نطاقًا. استخدام الأمراض الجلدية.
السلامة والآثار الجانبية
توفر تجربة قرحة الساق الوريدية بعض بيانات التحمل المطمئنة للاستخدام الموضعي في هذا الإعداد المحدد، ولكنها لا تنشئ ملف تعريف أمان لـ LL-37 يتم تقديمه عن طريق طرق أخرى، أو بجرعات أخرى، أو في مجموعات سكانية أخرى.[7] خارج تلك التجربة، لا يوجد ملف تعريف موحد للأحداث الضارة من النوع الذي توفره بطاقة الدواء المعتمدة.
اعتبارات السلامة الملحوظة تشمل:
- ثبت أن LL-37 يشكل مجمعات تحتوي على الحمض النووي الريبي النووي (DNA) والحمض النووي الريبوزي (RNA) الخاص بالجسم والتي يمكن أن تؤدي إلى إشارات التهابية متورطة في الصدفية، مما يعني أنه يمكن أن يؤدي إلى تفاقم بعض حالات المناعة الذاتية أو الالتهابات الجلدية بدلاً من تهدئتها فقط. مع الجلد والخلايا المناعية
- يعني سلوكها المختلط، وأحيانًا المعزز للورم في أبحاث السرطان، أن الأشخاص الذين لديهم تاريخ سرطاني يجب أن يتعاملوا مع أي تعرض لـ LL-37 بحذر خاص.
- تحمل المنتجات غير المعتمدة أو المخصصة للبحث فقط المخاطر الإضافية المعتادة المتمثلة في الشوائب، والملصقات غير الصحيحة، والجرعات غير المتسقة.
الحالة التنظيمية
على الرغم من كونه الببتيد البشري الطبيعي مع بيانات التجارب السريرية الحقيقية وراءه، إلا أن LL-37 لا يحتوي على منتج دوائي مستقل معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية؛ لا يظهر مع معلومات الوصفات الطبية المعتمدة في Drugs@FDA أو DailyMed.[9][10] كما يبدو أنه لا يحمل حالة منتج طبي معتمد من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في أوروبا.[13]
يوجد تسجيل على ClinicalTrials.gov للدراسات المتعلقة بـ LL-37، لكن تسجيل التجارب لا يعادل الموافقة التنظيمية.[21] يجب اعتبار LL-37 مركبًا بحثيًا للأغراض العلاجية؛ أي منتج LL-37 متاح تجاريًا هو عنصر بحثي أو مركب وليس دواء معتمد، ولا يخضع لرقابة التصنيع أو الجودة التي تتطلبها الموافقة.
سياق أبحاث السرطان
تعد علاقة LL-37 بالسرطان أحد الأجزاء الأكثر دقة في سجل أبحاثه. اعتمادًا على نوع السرطان ومسارات المستقبلات والنموذج التجريبي، أفادت الدراسات أن LL-37 يعزز نمو الخلايا السرطانية وهجرتها في بعض السياقات بينما يُظهر تأثيرات مثبطة أو معدلة للمناعة في سياقات أخرى. [8] وهذا يعكس كيف يمكن أن تتصرف الببتيدات المناعية النشطة المعتمدة على السياق، بدلاً من وجود تناقض في البيانات.
لم يثبت أي من هذه الأبحاث أن LL-37 هو علاج للسرطان. إنه بحث في بيولوجيا السرطان، وأي تطبيق علاجي يتطلب تجارب سريرية مخصصة غير موجودة حاليًا.