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Encyclopédie · Immunité et inflammation

LL-37

LL-37 n'est pas une invention de laboratoire synthétique. C'est un peptide humain naturel, produit par clivage d'une protéine précurseur plus grande appelée hCAP-18, qui est codée par le gène CAMP. [1] Les neutrophiles, les cellules de peau et d'autres tissus épithéliaux le produisent dans le système immunitaire inné du corps, ce qui rend fondamentalement le LL-37 différent des peptides de recherche de type hormoné-croissance. Son nom reflète sa structure : il commence par deux leucines et contient 37 acides aminés totaux. [2] LL-37 se replie dans une alpha-hélix amphipathique, avec un visage attiré par les graisses et l'autre par l'eau, une forme qui l'aide à interagir avec les membranes des cellules microbiennes et les cellules immunitaires.

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Ce que c'est

LL-37 n'est pas une invention de laboratoire synthétique. C'est un peptide humain naturel, produit par clivage d'une protéine précurseur plus grande appelée hCAP-18, qui est codée par le gène CAMP.[1]Les neutrophiles, les cellules de peau et d'autres tissus épithéliaux le produisent dans le système immunitaire inné du corps, ce qui rend fondamentalement le LL-37 différent des peptides de recherche de type hormoné-croissance.

Son nom reflète sa structure : il commence par deux leucines et contient 37 acides aminés totaux.[2]LL-37 se replie dans une alpha-hélix amphipathique, avec un visage attiré par les graisses et l'autre par l'eau, une forme qui l'aide à interagir avec les membranes des cellules microbiennes et les cellules immunitaires.

Comment ça marche

LL-37 fonctionne par l'intermédiaire de plus d'un mécanisme. Sa charge positive lui permet de se lier aux membranes chargées négativement de nombreuses bactéries et, en laboratoire, de les perturber, ce qui constitue la base de son nom de peptide antimicrobien.[4]Il agit également comme un chimioatre qui attire les cellules immunitaires telles que les neutrophiles, les monocytes et les cellules T vers un site de blessure ou d'infection,[6]et il interagit avec des récepteurs de type Toll par des molécules de liaison telles que l'ADN bactérien, l'ARN et le lipopolysaccharide.[15]

Cette dernière interaction peut soit calmer, soit intensifier la signalisation inflammatoire selon le tissu et le contexte. LL-37 n'est donc pas simplement « anti-inflammatoire » ou « pro-inflammatoire », son effet se déplace avec la concentration, les tissus et la voie immunitaire spécifique en cause.

Ce que la recherche montre

Le rôle de LL-37 dans la biologie humaine normale est bien établi : il s'agit d'une composante documentée et produite naturellement de l'immunité innée à la peau, aux voies respiratoires et aux surfaces intestinales.[3]Les études de laboratoire montrent une activité contre une gamme de bactéries, de champignons et de certains virus dans des conditions contrôlées, bien que l'activité de laboratoire ne prédise pas automatiquement l'efficacité d'une infection réelle.[5]

Les données cliniques humaines sont limitées mais ne sont pas absentes. Un essai randomisé contrôlé versus placebo a testé la LL-37 topique à 0,5 mg/mL et 1,6 mg/mL chez des patients présentant des ulcères des jambes veineuses dures à guérissables et a rapporté une amélioration de la cicatrisation des plaies avec tolérance acceptable.[7]C'est un signal positif, réel, si étroit, humain, mais c'est un essai unique sur une plaie utilisant une formulation topique, et non des preuves justifiant une utilisation antimicrobienne, immunitaire ou dermatologique plus large.

Sécurité et effets secondaires

L'essai d'ulcère veineux de la jambe fournit des données rassurantes sur la tolérance pour une utilisation topique dans ce cadre spécifique, mais il n'établit pas de profil de sécurité pour la LL-37 par d'autres voies, à d'autres doses ou dans d'autres populations.[7]En dehors de cet essai, il n'existe pas de profil normalisé d'événements indésirables du genre d'étiquette de médicament approuvée.

Les considérations de sécurité sont notamment les suivantes :

  • LL-37 a été montré pour former des complexes avec le propre ADN et l'ARN du corps qui peuvent déclencher des signaux inflammatoires impliqués dans le psoriasis, ce qui signifie qu'il peut aggraver certaines affections de peau auto-immune ou inflammatoire plutôt que de seulement les calmer[16][17]
  • Une irritation ou une hypersensibilité locale est plausible en raison de son interaction directe avec la peau et les cellules immunitaires
  • Son comportement mixte, parfois tumoral-promouvant dans la recherche sur le cancer signifie que les personnes ayant des antécédents de cancer devraient traiter toute exposition LL-37 avec une prudence particulière
  • Les produits non approuvés ou de recherche seulement présentent les risques habituels d'impureté, d'étiquetage incorrect et d'incohérence dans la posologie

Statut réglementaire

Bien qu'il soit un peptide humain naturel avec de véritables données d'essais cliniques, le LL-37 n'a pas de produit médicamenteux autonome approuvé par la FDA; il ne semble pas avec les renseignements approuvés sur la prescription dans Drugs@FDA ou DailyMed.[9][10]Il ne semble pas non plus détenir le statut de médicament autorisé par l'EMA en Europe.[13]

L'enregistrement sur ClinicalTrials.gov pour les études liées à la LL-37 existe, mais l'enregistrement des essais n'est pas équivalent à l'approbation réglementaire.[21]LL-37 doit être considéré comme un composé expérimental à des fins thérapeutiques; tout produit LL-37 disponible sur le marché est un produit de recherche ou composé plutôt qu'un médicament approuvé, et il ne comporte pas la surveillance de la fabrication ou de la qualité que l'approbation exigerait.

Contexte de la recherche sur le cancer

La relation de LL-37 au cancer est l'une des parties les plus nuancées de son dossier de recherche. Selon le type de cancer, les voies de récepteurs et le modèle expérimental, des études ont signalé que le LL-37 favorise la croissance et la migration des cellules tumorales dans certains contextes, tout en montrant des effets inhibiteurs ou immunomodulateurs dans d'autres.[8]Cela reflète la façon dont les peptides immunoactifs dépendants du contexte peuvent se comporter, plutôt qu'une contradiction dans les données.

Aucune de ces recherches n'établit le LL-37 comme traitement du cancer. Il s'agit de recherches en biologie du cancer, et toute application thérapeutique nécessiterait des essais cliniques spécifiques qui n'existent pas actuellement.