ما هو
Retatrutide، المعروف أيضًا برمز التطوير الخاص به LY3437943، هو "ناهض ثلاثي" من فئة الببتيد تم تصميمه لتنشيط ثلاثة مستقبلات هرمونية أيضية منفصلة في وقت واحد: GIP، وGLP-1، والجلوكاجون. [1] تعمل شركة Eli Lilly على تطويره لعلاج السمنة، ومرض السكري من النوع 2، والحالات الأيضية ذات الصلة، ولكنه ليس دواءً معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وليس له منتج بوصفة طبية معتمد في السوق.
غالبًا ما تتم مناقشة عقار ريتاتروتايد جنبًا إلى جنب مع تيرزباتيد، وهو ناهض مزدوج لـ GIP/GLP-1، وسيماجلوتايد، وهو ناهض لـ GLP-1 فقط. على عكس هذين الاثنين، يظل الريتاتروتايد في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية بدلاً من وضع العلامات المعتمدة، ويجب قراءة نتائجه على أنها تحقيقية حتى يكمل المنظمون مراجعتهم.[2]
كيفية العمل
يجمع ريتاتروتايد بين نشاط مستقبل متعدد الببتيد الموجه للأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIPR)، ومستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1R)، ومستقبل الجلوكاجون (GCGR) في جزيء واحد.[1] يرتبط نشاط مستقبل GLP-1 بإفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز، وتباطؤ المعدة إفراغ، وانخفاض الشهية. يساهم نشاط مستقبلات GIP في استجابة الأنسولين بعد الوجبة. ونشاط مستقبل الجلوكاجون - الميزة التي تميز الريتاتروتيد عن أدوية GLP-1 فقط أو أدوية GIP/GLP-1 المزدوجة - يُعتقد أنها تؤثر على استهلاك الطاقة واستقلاب الدهون. [3]
يعد هذا التصميم ثلاثي المسارات معقولًا من الناحية البيولوجية ومتوافقًا مع فسيولوجيا الإنكريتين، لكن الآلية وحدها لا تحدد نتيجة سريرية؛ يتطلب بيانات تجريبية.
ما يظهره البحث
أنتج ريتاتروتايد بعضًا من أكبر أرقام فقدان الوزن التي تم الإبلاغ عنها في تجارب التمثيل الغذائي القائمة على الببتيد حتى الآن. في تجربة المرحلة الثانية للسمنة، فقد المشاركون الذين تناولوا أعلى الجرعات ما متوسطه 22-24٪ تقريبًا من وزن الجسم عند 48 أسبوعًا. العلاجات، على الرغم من أنه يجب قراءة المقارنات بين التجارب بحذر نظرًا لاختلاف التصميمات والمجموعات السكانية.[5]
في تجارب مرض السكري من النوع 2، أنتج الريتراتوتيد تخفيضات في نسبة HbA1c تعتمد على الجرعة بنسبة 1.7 إلى 2 نقطة مئوية تقريبًا، وأفادت دراسة فرعية مبكرة لـ MASLD عن انخفاضات كبيرة في دهون الكبد. [6] هذه إشارات بحثية ذات معنى بدلاً من ذلك من النتائج المعتمدة، ولا تزال نقاط النهاية طويلة المدى للقلب والأوعية الدموية والسلامة قيد التقييم.
السلامة والآثار الجانبية
الآثار الجانبية المبلغ عنها هي في الغالب معدية معوية — الغثيان والإسهال والقيء والإمساك — مع زيادة التكرار جنبًا إلى جنب مع الجرعات الأعلى وتصاعد الجرعة بشكل أسرع. في إحدى تجارب المرحلة الثالثة لمرض السكري، حدث الغثيان لدى ما يقرب من 16 إلى 27% من المشاركين الذين عولجوا بالريتاتروتيد عبر مجموعات الجرعات، مقارنة بأقل من 4% في العلاج الوهمي، ووصل التوقف عن الأحداث الضارة إلى حوالي 5% في مجموعات الجرعات الأعلى. التوجيه السكاني الخاص. يعد تاريخ التهاب البنكرياس، ومرض المرارة، والحمل، والرضاعة الطبيعية من الأسئلة المعقولة المتعلقة بالسلامة قياسًا على أدوية الإنكريتين ذات الصلة، ولكن البيانات البشرية الخاصة بالريتاتروتيد تظل محدودة.[8]
الحالة التنظيمية
Retatrutide هو دواء تحقيقي فقط. صرحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بأنه ليس مكونًا في أي دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء ولم يتم العثور على أنه آمن وفعال لأي حالة.[9] ولا يزال في تجارب المرحلة الثالثة للسمنة ومرض السكري من النوع 2، مع المراجعة التنظيمية وأي موافقة محتملة لا تزال معلقة.
كما ذكرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية صراحة أنه لا يمكن استخدام الريتاتروتيد بشكل قانوني في التركيب، وحذرت من أنه لا ينبغي معالجة المنتجات غير المعتمدة من فئة GLP-1 والتي يتم بيعها عبر الإنترنت. كمعادل للمستحضرات الصيدلانية التي تمت مراجعتها.[9] أي ريتاتروتيد يُباع اليوم باعتباره "ببتيد بحثي" موجود بالكامل خارج إشراف إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) فيما يتعلق بجودة التصنيع أو النقاء أو دقة الجرعات.
Retatrutide مقابل علاجات الإنكريتين المعتمدة
يحتوي كل من سيماجلوتايد (GLP-1 فقط) وتيرزيباتيد (GIP/GLP-1 المزدوج) على منتجات معتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA)؛ إن نشاط مستقبل الجلوكاجون الإضافي لـ retatrutide هو ما يفصله ميكانيكيًا، وقد تجاوز فقدان الوزن المُبلغ عنه في التجارب حتى الآن كليهما في مقارنات التجارب المشتركة. [5] تجري حاليًا تجربة المرحلة الثالثة المسجلة وجهاً لوجه ضد tirzepatide ويجب أن تقدم في النهاية المزيد من الأدلة المباشرة. وحتى ذلك الحين، ينبغي موازنة أحجام التأثير الأكبر لعقار ريتاتروتيد مقابل المرحلة السابقة من المراجعة وقاعدة بيانات السلامة الأصغر من أي دواء معتمد.